蜜蜂毒組成的藥理作用
(一) 蜜蜂毒組成對心血管的作用
(一) 蜜蜂毒組成對心血管的作用
1、 可使血管擴張，起降血壓作用
蜂毒中組織胺能直接可引起血管擴張，血壓下降。同時，蜂毒中其他組成：Melittin、PLA 、 MCD-多肽等也能促進人體細胞組織釋放組織胺。許多實驗表明，無論在整體或離體條件下，蜂毒都能促使實驗動物體內細胞組胺的釋放。三者的作用機理分別為：Melittin通過毀壞肥大細胞釋放出組胺；PLA通過促進卵磷脂轉變為溶血卵磷脂，后者使肥大細胞內顆粒與細胞膜融合，釋放出內容物；堿性較強的MCD-多肽可直接與肥大細胞膜上的鈣通道蛋白酸性側鏈基團發生反應，導致鈣通道開放，鈣向細胞內流動，使肥大細胞脫顆粒。MCD-多肽促進釋放組胺的能力較強，為Melittin的10～100倍。使用純化的人工合成的MCS-多肽離體實驗，當其濃度只有10－8～10－7mol/Ｌ時，即可使大鼠腹腔肥大細胞中50％的組胺釋放。徐濟良等報道，PLA可使麻醉大鼠和貓的血壓快速而明顯下降，降壓主要與組胺擴張血管作用有關。其實驗用PLA有效劑量為0.1mg/kg,僅為全蜂毒有效劑量的1/10。提示，合用組胺受體阻斷劑可明顯減弱PLA的降壓作用。
2、 可改善冠脈血流量，對心肌有一定影響
臨床證明，蜂毒可增強心肌收縮力，改善冠脈供血，緩解心絞痛。用蜂毒肽對離體貓心實驗，可降低冠狀動脈的血流量；但是蜂毒對整體貓心卻可改善冠脈流量，增加血流速度。并進一步發現切斷迷走神經或阿托品化的整體貓，靜脈注射蜂毒肽時，其擴冠作用不減；然而封閉β－腎上腺感受器、利血平化或切除腎上腺，則使擴冠效應減低，表明β－腎上腺受體系統與蜂毒的冠脈擴張效應密切相關。
有人報道，蜂毒肽可以引起心肌攣縮性抑制。分離成年豚鼠心肌細胞，以Fura-2/AM為熒光試劑，測定蜂毒素引起的心肌細胞內鈣離子濃度變化，觀察Melittin對心臟的作用與心肌細胞內鈣濃度的關系。結果顯示，Melittin35×10－3mol/L為終濃度，使細胞內鈣離子濃度增加，由靜息狀態（110±13）nmol/L升至（215±9）nmol/L，增加百分率為104％±10％（P<0.01）維拉帕米（10－6mol/L作用5分鐘），未明顯拮抗蜂毒素引起的細胞內鈣濃度增加。提示，蜂毒素可促進鈣離子內增加，可能與維拉帕米所阻斷的鈣通道無關。
Melittin對大鼠體心房實驗，結果表明，Melittin具有正性頻率和負性肌力作用。機制是其促進了心臟自律細胞鈣離子內流，而抑制工作心肌細胞的內流。
3、 對血液系統的作用
蜂毒肽(Melittin)具有極強的溶血作用。在人或動物體內，蜂毒肽可引起溶血作用。PLA和Melittin均具有溶血作用,以Melittin的作用最強。主要是以膠體滲出性溶血，即Melittin使細胞壁透過性增強，胞內膠體大量滲出，紅細胞因內部滲透壓降低而破裂。
蜂毒肽又有延長血液凝固時間和抗血栓的作用。蜂毒肽能明顯增加兔紅細胞膜的流動性，顯著降低兔血漿粘度，加快紅細胞的電泳速度。提示，其具有活血化瘀作用。經體外抗血栓試驗、大鼠體內微循環試驗、血栓高危患者血液流變學試驗，表明蜂毒肽有抗血栓作用，證實蜂毒肽有廣泛的活血化瘀作用。實驗研究，發現蜂毒肽用于治療與血栓形成和高粘度血癥有關的血瘀證疾病有療效。
呂欣然等采用大鼠肢體血管灌流和整體給藥兩種模型，觀察褐蜂毒對血管灌流液內纖維溶酶原激活物活性、血漿優球蛋白纖維活性、纖維酶活性的影響。結果表明，褐蜂毒具有明顯激活纖溶系統作用，其機制可能為血管內皮細胞釋放的纖溶酶原激動特活性增加，纖溶酶原活化為纖溶酶增加。
游育紅測定了蜂毒肽作用下大鼠血小板內鈣濃度的變化。實驗提示，蜂毒肽能增加血小板內鈣離子濃度。血小板內鈣濃度變化與蜂毒的血液流變學變化之間有何聯系，尚待研究。
蜂毒肽對動物具有降膽固醇的作用，并可使血紅蛋白增加及反射性地增進循環和物質代謝，使機體功能恢復正常。
(二) 對消化系統的作用
目前對此研究較多，即蜂毒對大鼠實驗性肝纖維化的影響。醫療界對病毒性肝炎尚無妙藥，40％的病人轉為肝硬化并向肝癌發展。國內文獻報道，用蜂毒循經取穴螫刺治療乙肝和丙肝的早期硬化有較好效果。蜂毒預防組在肝纖維化之前給藥，6個月后發現Ⅰ～Ⅱ型肝纖維化分別占54.5％和66.7％，明顯輕于模型組，提示蜂毒有抗肝纖維化和吸收肝纖維化作用。
李惠敏實驗，用蜂毒聯合苦參堿的復方制劑對CC14造成的大鼠肝纖維化進行治療，測定其Ⅰ～Ⅱ型膠原纖維和ALT的變化。結果顯示，治療組肝組織中羥脯氨酸、Ⅰ型膠原明顯低于模型組，并有極大差異性（P<0.01），說明復方蜂毒能降低肝中膠原含量，改善肝中膠原蛋白代謝。蜂毒聯合其他藥物治療，為臨床治療肝纖維化打開了新思路。但是，其作用機制還須進行研究。
蜂毒對消化液有一定的影響：蜂毒肽制劑“Melittin”不增加消化液的量，但可減少食物引起的胃液分泌，活動減弱，此作用主要是調節神經，可用于胃分泌功能亢進的患者。蜂毒肽可使離體大白鼠腸管張力增加，罌粟堿、解痙素Spasmolytin可拮抗之，而阿托品則不能。但又有人認為蜂毒與組織胺一樣可促進胃液分泌。
(三)對炎癥的影響
蜂毒有明顯的抗炎作用。蜂毒治療類風濕性疾病己有較多報道，其作用機理可能是蜂毒中的Melittin、Apamin、去甲腎上腺素、多巴胺等物質，具有直接抑制炎癥作用。Melittin和MCD－多肽能通過刺激垂體－腎上腺皮質系統，使皮質激素釋放增加而產生抗炎作用。MCD-多肽小劑量（1～1000ng/kg）皮下注射可致炎；劑量增加至200～1000μg/kg皮下注射對大鼠關節內注射松節油引起的足腫脹有抑制作用，其作用強度比同等劑量的氫化可的松的抗炎作用強100倍。國內近期研究證實，蜂毒有抗大鼠急性關節腫脹的作用。但也有人認為，MCD-多肽通過占據抗原交叉起來的兩個分子的鉸鏈區，導致其構型發生改變，引起受體復合物的構型改變，抑制肥大細胞脫顆粒。
Melittin是蜂毒的低分子多肽成分，其抗炎作用與全蜂毒比較中，陳郴永實驗結果表明，Melittin抑制二甲苯性小鼠耳殼腫痛、角叉菜膠性大鼠足腫脹等作用均強于全蜂毒。而Melittin的變應原性卻顯著小于全蜂毒。提示，Melittin作為抗炎鎮痛藥物用來治療風濕病等可能比全蜂毒更具有優越性。
對免疫系統的影響
(四) 對免疫系統的調整作用
蜂毒對免疫系統具有直接抑制作用。Melittin和Apamin能降低小鼠產生溶血素脾細胞的數量。但小鼠去腎上腺后，蜂毒對其免疫系統呈現刺激作用。從而可推理出Melittin和Apamin作用的機理是：兩者刺激了腎上腺的相關皮質，增加了皮質激素的分泌，達到抑制免疫的目的。任蘊芳實驗表明，透明質酸酶不影響LAK細胞的增殖，而PLA2在200mg/L濃度時對LAK細胞有輕微抑制增殖作用，但是蜂肽在2－200m/L終末濃度時對LAK細胞的增殖有明顯的抑制作用。
一般認為，MCD-多肽一方面能促使肥大細胞脫顆粒，另一方面能阻斷依賴性和鈣激活性的鉀通道。但是，國外有報道，MCD-多肽的促肥大細胞脫顆粒效應與鉀通道無關，而是通過作用于G蛋白，引起細胞內磷脂酶C的活化而發生的。
由于其可提高機體防御機能，蜂毒用于亞急性紅斑狼瘡，發現可促進患病機體恢復。有促腎上腺皮質樣作用，經注射蜂毒肽液的大鼠，腎上腺維生素C降低較明顯，此作用與注射促皮質激素相似。一只蜜蜂的蜂毒的melittin，其效果約等于4個單位的促皮質激素。在臨床上蜂毒可治療類風濕性關節炎、風濕性關節炎、蕁麻疹、支氣管哮喘等病，對大鼠甲醛性關節炎有治療作用，可能是由于蜂毒肽通過垂體－腎上腺系統而發揮治療作用。
(五) 對神經系統的作用
蜂毒有鎮痛作用，可用于各種神經痛。Forgenin等人發現蜂毒對蛙運動神經末梢及家兔角膜有麻痹作用。關于蜂毒的鎮痛作用有許多報道，楊毓麟實驗發現，其鎮痛作用、鎮痛指數、鎮痛時間均比安替比林長。黃申等實驗，觀察蜂毒靜脈注射對大鼠腦組織的亮氨酸腦咖肽樣物質含量的影響，結果表明，蜂毒組大鼠腦內下丘下丘腦和紋狀體組織的亮氨酸腦啡肽較對照組大鼠明顯升高（P<0.01）；而腦干組織的亮氨酸腦啡肽含量兩組間無明顯差別（P>0.05）。
蜂毒對中樞神經系統有一定作用。蜂毒2.5mg/kg給予小白鼠，可延長環己巴比妥、水合氯醛、烏拉坦的催眠抑制作用；同劑量可以防止與減弱士的寧、煙堿所引起驚厥，但不能對抗五甲烯四氮唑所引起的驚厥。
羅層等對皮下注入蜜蜂毒誘導的脊髓內c-fos表達的空間定位和時程進行系統觀察，證明了脊髓c-fos的表達可能介導蜜蜂毒誘致的長時程痛反應。Melittin可抑制小鼠自由活動和探求活動，使自發和誘發的腦電活動發生抑制性改變。Apamin可縮短巴比妥引起的睡眠時間。
大劑量的蜂毒可致呼吸中樞麻痹，這是大量蜂毒致死的原因。
(六) 抗腫瘤作用
蜂毒的抗腫瘤成分主要是Melittin和PLA2。通常認為兩者使腫瘤細胞線粒體膜溶解，使細胞的正常呼吸受到抑制，因而腫瘤組織氧化磷酸化的過程受到抑制，氧化供能被破壞，導致腫瘤組織生長抑制。國內任蘊房等，將不同組分的三組蜂毒（透明質酸酶、PLA、Melittin）加到肝癌細胞株H740，觀察其對癌細胞的殺傷活性。結果表明，透明質酸酶在2－22lug／L終末濃度無殺瘤活性；PLA在2－nmg／L可將癌細胞全部殺死；Mdttin在2、20、200mg/L終末濃度時殺瘤活性分別達到 61％、69％、11有人研究蜂毒肽對葉綠體光化學反應時指出，蜂毒肽是葉綠體光化學反應的一種抑制劑。其抑制作用是對膜的脂質雙層結構起作用，可能與脂質中碳氫鏈相作用，而改變雙層結構。以此可考慮是蜂毒對瘤細胞破壞的機理之一。還有實驗證明，蜂毒能使腫瘤細胞的增殖受到明顯抑制；可抑制腫瘤組織的氧化磷酸化過程，抑制組織代謝，從而有抑制腫瘤作用。
張啟明等人觀察了胡蜂毒對腫瘤的殺傷作用和治療作用。方法是用胡蜂毒素對荷瘤鼠（Sl8o）進行5次治療。結果荷瘤鼠牛存期顯著延長，其中2／30長期生存。結論為胡蜂毒素對小鼠腫瘤細胞有直接殺傷作用和有一定的治療作用。
(七) 對關節、肌肉的作用
蜂毒可提高患關節炎狗的骨骼肌的活動力，但對正常健康狗的骨骼肌活動并無影響。有人用夠實驗，注射蜂毒給關節炎模型的狗，結果血中考的松水平提高，90天后，降到正常水平；同時骨關節活動能力增強，30天后恢復到正常水平。而以正常狗作對照，并不產生骨骼活動功能狀態的改變。另外，給關節炎模型狗在70天后，再一次注射蜂毒，又可提高考的松在血中的水平，也能使骨骼活動增強。
對骨關節與肌肉的作用可能與性激有關。有人發現老年雄性狗對蜂毒療法的增加關節肌肉活力作用不突出，但注射蜂毒的同時注射性激素者，60天后，骨骼活動能力提高，達到僅用蜂毒治療年輕關節炎模型狗的治療效果。然而僅用的蜂毒的老年狗對照組其活動能力又無提高；同時實驗表明，對雌性模型狗加用雌性激素與否，對療效影響不大。
蜂毒對平滑肌的作用。有報道，蜂毒可使離體腸管和子宮興奮，現已證明蜂毒能抑制神經突觸部位的膽堿脂酶的活性。蜂毒明肽使盲腸條張力輕度而持久地增強，并能顯著地抑制由三磷酸腺苷（ATP）、去甲腎上腺素和腺苷引起的平滑肌松弛反應，也能減弱神經興奮引起的平滑肌松弛反應。磷脂酶A2具有直接興奮平滑肌作用。
(八) 其他作用
1、蜂毒的抗菌作用
鏈球菌、葡萄球菌對蜂毒均有較強的敏感性；蜂毒對結核桿菌、傷寒桿菌和枯草桿菌均有抑制作用；大腸桿菌；變形桿菌、綠膿桿菌等對其敏感性差。1:50000的蜂毒水溶液可抑制細菌生長。蜂毒的1:10000濃度具有殺菌和殺原蟲作用。蜂毒不但有抗菌作用，還可與抗生素，如青霉素、磺胺藥起協同作用。
2、防治艾滋病的嘗試
德國病毒學家巴拉克·維爾納（德國諾海貝格衛生和環境研究中心）在對人類免疫缺陷病毒的研究中發現，艾滋病病毒的化學結構類似于蜂毒的結構，由此萌生出以毒攻毒，利用蜂毒治療艾滋病的設想。并提出：采用蜂毒破壞病人體內人類免疫缺陷病毒促進劑對病毒的轉錄，從而根除病毒擴散體系。維爾納利用蜂毒可以保護蜜蜂不受微生物侵害的原理，用實驗確認，蜂毒可以通過破壞艾滋病病毒促進劑的方法，阻止病毒的擴散。促進劑是溝通基因轉錄過程的一種物質，它根據基因信息制造活性蛋白質，病毒就無法繁殖，擴散。研究表明，蜂毒可以減少70％的基因轉錄，使病毒的產生減少99％。同其他抗艾滋病藥物相比，蜂毒的優勢是直接從內部抑止病毒的產生，因此用蜂毒和其他藥物相結合，以期達到預防與治療艾滋病的目的。
3、細胞修復與抗輻射作用
蜂毒肽的抗輻射作用，早已在西方國家軍事核研究中得到應用。一般認為，蜂毒能防止輻射損傷，對機體有保護作用。實驗表明，當用X線或Y射線照射小鼠時，提前給其皮下或腹腔注射蜂毒肽，可使其生存率增高。蜂毒中抗輻身的有效成分為蜂毒肽，其次為磷脂酶A2。蜂毒肽5mg/kg皮下注射，可使小鼠耐受850倫琴的輻射線，存活率100％。說明蜂毒肽能提高小鼠對倫琴輻身線的耐受能力。蜂毒療法的抗輻射作用機制可能是蜂毒肽刺激機體，快速修復損傷細胞器，即產生所謂基因修復功能，使機體適應能力增強，并提高了造血功能，減少骨髓和脾的退化性改變，保護和恢復造血細胞能力；還可通過蜂毒的抗感染作用，防止白細胞下降，提高適應能力，預防輻射損傷。